Tipos de genes supresores según su función

Genes supresores de tumores “guardianes” (gatekeepers)

Se encuentran en los síndromes de cáncer hereditario autosómico dominantes. Su función es regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular la transición de las células a través de los puntos de control existentes en el ciclo celular o mediante la estimulación de la muerte celular programada, con control de la división y la supervivencia celulares. Las mutaciones con pérdida de función en los genes guardianes dan lugar a una mutación celular incontrolada.

Subdivision:

1. Retinoblastoma: RB1
2. Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
3. Neurofibromatosis tipo 1: NF1

Retinoblastoma: RB1

El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutación en un gen de supresión tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 recién nacidos.

     Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
Hay “cánceres familiares” infrecuentes en los que existe una historia de muchas formas diferentes de cáncer, con afectación de diversos familiares a edades tempranas, y con transmisión hereditaria mediante un patrón autosómico dominante. Este fenotipo de gran variabilidad recibe el nombre de síndrome de Li-Fraumeni (LFS, Li-Fraumeni syndrome). Se ha comprobado que los miembros afectados de las familias con LFS son portadores de una forma mutante del gen TP53 en forma de una mutación en las células germinales. Dado que el gen TP53 queda inactivado en las formas esporádicas de muchos de los cánceres que aparecen en el LFS, se considera que es un candidato al gen defectuoso causante del LFS.
     Neurofibromatosis tipo 1: NF1

La NF1 es una enfermedad autosómica bastante frecuente que afecta al sistema nervioso periférico y se caracteriza por la aparición de un elevado número de neurofibromas benignos. También hay algunos tumores malignos poco frecuentes que presentan una mayor incidencia en una minoría de pacientes con NF1. Entre los tumores malignos se pueden destacar: el neurofibrosarcoma, el astrocitoma, los tumores malignos originados en las células de Schwann y la leucemia mieloide crónica infantil; estos tumores son infrecuentes en los pacientes sin NF1. El crecimiento celular anómalo observado en la NF1 sugiere que el gen normal puede actuar en la regulación de la división celular en el tejido neural.

Genes “cuidadores” o “de mantenimiento” (caretakers)

Se encuentran en los síndromes de cáncer autosómico dominante. Están implicados en la reparación de las alteraciones del ADN y en el mantenimiento de la integridad delgenoma. La pérdida de función de los genes cuidadores permite la acumulación de mutaciones en los oncogenes y en los genes guardianes, lo que da lugar, en conjunto, a la iniciación y la promoción del cáncer.

1. Cáncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2
2. Cáncer de colon familiar: APC, MLH, MSH2 y MSH6

   Cáncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2

El cáncer de mama tiene un fuerte componente genético; el riesgo de cáncer de mama en una mujer aumenta hasta 3 veces si se tiene un familiar afectado en primer grado y hasta 10 veces si se tiene más de un familiar en primer grado afectado por esta enfermedad.

  Cáncer de colon familiar: APC, MLH, MSH2 y MSH6

1. Poliposis de colon familiar: el cáncer colorrectal es un tumor maligno del epitelio del colon y del recto, y constituye una de las formas más frecuentes de cáncer. Una pequeña proporción de casos de cáncer de colon se debe al trastorno autosómico dominante denominado poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polyposis) y a una variante del mismo, el síndrome de Gardner. El gen responsable es el APC, que se localiza en el cromosoma 5.
2. Cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis (HNPCC): se caracteriza por la transmisión autosómica dominante del cáncer de colon, que se inicia durante la etapa adulta aunque a una edad joven y sin asociación con los pólipos adenomatosos que se observan en la FAP. El HNPCC es un grupo de cinco síndromes cancerosos familiares causados por mutaciones en uno de cinco genes específicos de reparación del ADN responsables de la reconstitución de los segmentos de ADN en los que se ha producido una alteración en el emparejamiento de bases. Los genes MLH, MSH2 y MSH6 son responsables en conjunto de la mayor parte de los HNPCC. Los genes HNPCC son genes supresores de tumores prototípicos.

Genes “cuidadores” en los síndromes de inestabilidad cromosómica autosómico recesivos

Estos trastornos autosómicos recesivos, como la xerodermia pigmentosa, la anemia de Fanconi… se deben a la pérdida de función de proteínas necesarias para la reparación o replicación normales del ADN. Por tanto, los genes alterados en los síndromes de inestabilidad cromosómica pueden ser contemplados como genes supresores de tumores cuidadores.

Aunque los síndromes de inestabilidad cromosómica son trastornos autosómicos recesivos infrecuentes, los heterocigotos para estos defectos genéticos son más habituales y parecen presentar un incremento en el riesgo de tumores malignos.

Referencias:

↑ Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. ISBN 54-282-1351-8.

↑ a b Weinberg, R.A. (1996). How cancer arises. 275. New York: Munn \& Co..  pp. 62-71.

↑ Knudson AG (April 1971). «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (4):  pp. 820–3. doi:10.1073/pnas.68.4.820.

↑ a b Gelehrter, T.; et al. (1998). Principles of Medical Genetics (2nd edición). Baltimore: Williams et Wilkins.

↑ «P53 is a tumor suppressor gene», Cell 116 (2): S67–9, Jan 2004, PMID 15055586., consultado el 2010-01-21

↑ Mazoyer S. (2005). «Genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes». Hum Mutat. 25 (5):  pp. 415–22. doi:10.1002/humu.20169. PMID 15832305.