Terapia genética del cáncer: situación actual y perspectivas

La posibilidad de aplicar el concepto de "terapia genética" a la curación del cáncer ha pasado por varias etapas en el curso de los últimos quince a veinte años. El desarrollo extraordinario de las técnicas de ADN recombinante convirtió poco a poco lo que no parecía más que un sueño en una realidad casi alcanzable. Factores de gran importancia que contribuyeron inicialmente a la creación de un clima de optimismo creciente fueron los éxitos previamente alcanzados en tres líneas fundamentales de investigación: (a) el desarrollo de técnicas de transferencia y expresión estable de genes heterólogos en células de mamíferos en general, y humanas en particular; (b) la aplicación de protocolos de terapia genética a la curación de enfermedades de origen monogénico, como en el caso del reemplazo ex vivo del gen de la adenosina deaminasa (ADA) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia combinada causado por la deficiencia en dicho enzima; y (c) la identificación y caracterización de genes específicos implicados en el origen y desarrollo del cáncer humano, tales como los oncogenes y los genes supresores de tumores, y de los mecanismos moleculares de su participación en el proceso neoplásico.[1][2][8][13]

La conclusión parecía extraordinariamente lógica: era posible utilizar técnicas de transferencia genética para, dependiendo de la alteración molecular preponderante en un tipo de tumor determinado, bien inactivar un oncogén concreto o añadir una copia normal de un gen supresor de tumores que estuviesen alterados. Como resultado de esta nueva visión se llevaron a cabo innumerables experimentos a nivel pre-clínico, utilizando células tumorales en cultivo o modelos animales de carcinogénesis experimental, para demostrar que era posible revertir el fenotipo neoplásico de células tumorales y detener, o incluso revertir, el desarrollo de tumores en animales al bloquear la expresión de oncogenes o reemplazar genes supresores alterados. En conjunto, el saldo de estos experimentos fue tremendamente positivo, no sólo porque en la mayoría de los casos los resultados indicaban que se podía controlar el cáncer in vitro e in vivo, sino también porque proporcionaron la oportunidad de probar y perfeccionar nuevos métodos y vectores para la transferencia de genes.[3][5][7][9][10][12]

La puesta en marcha de experimentos clínicos (protocolos de Fase 1) no se hizo esperar, aunque incluyeron grupos de pacientes muy específicos y limitados. De hecho, la mayoría de los más de cien protocolos clínicos activos en la actualidad corresponden al tratamiento experimental de pacientes con cáncer de varios tipos, pero incluyen pacientes con tumores en estadíos muy avanzados que, en su mayoría, no respondieron a otros tratamientos previos. Contrariamente a lo que cabía esperar, sobre la base de los éxitos de los experimentos a nivel pre-clínico, los resultados obtenidos en la utilización de una terapia genética contra el cáncer han sido predominantemente desalentadores. Desde un punto de vista técnico los niveles de transferencia de los genes empleados han sido bajos, y la eficiencia de los métodos utilizados se ha reflejado en que la desaparición de los tumores se ha conseguido en muy pocos casos. La situación ha llegado a ser tan negativa que, en 1995, el Dr. Harold Varmus, director de los Institutos Nacionales de la Salud (N.I.H.) de los Estados Unidos de América, encargó a dos comités independientes la evaluación crítica de la terapia genética, principalmente desde los puntos de vista de su credibilidad científica y de los criterios seguidos para autorizar protocolos nuevos. La conclusión central de los dos comités indicó que la eficacia de la terapia genética en el tratamiento del cáncer estaba todavía por demostrar. Además, los N.I.H. proporcionaron una serie de pautas sobre las direcciones experimentales a seguir de cara a mejorar las perspectivas de la terapia genética del cáncer en el futuro.[4][6][11]

Referencia

http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol21/n2/colab.html

[1]Conry RM, Lobuglio AF, Curiel DT. Polynucleotide-mediated immunization therapy for cancer. Semin Oncol 1996; 23: 135-147.

[2]Friedmann T. Human gene therapy - an immature genie, but certainly out of the bottle. Nature Med 1996; 2: 144-147.

[3]Gibson I. Antisense approaches to the gene therapy of cancer- "Recnac". Cancer Metastasis Rev 1996; 15: 287-299.

[4]Hall SJ, Chen S-H, Woo SLC. The promise and reality of cancer gene therapy. Am J Hum Genet 1997; 61: 785-789.

[5]Hargest R, Williamson R. Prophylactic gene therapy for cancer. Gene Ther 1996; 3: 97-102.

[6]Harris CC. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1442-1455.

[7]Huang PS, Heimbrook DC. Oncogene products as therapeutic targets for cancer. Curr Opin Oncol 1997; 9: 94-100.

[8]Hwu P. Current challenges in cancer gene therapy. J Intern Med 1997; 242 (Suppl 740): 109-114.

[9]Irie A, Kijima H, Ohkawa T, Bouffard DY, Suzuki T, Curcio LD et al. Anti-oncogene ribozymes for cancer gene therapy. Adv Pharmacol 1997; 40: 207-257.

[10]Lashford LS. Possibilities of gene therapies for cancer. Ann Med 1997; 29: 1-4.

[11]Liu M. Transfected human dendritic cells as cancer vaccines. Nature Biotechnol 1998; 16: 335-336.

[12]Mastrangelo MJ, Berd D, Nathan FE, Lattime EC. Gene therapy for human cancer: an essay for clinicians. Semin Oncol 1996; 23: 4-21.

[13]Nair SK, Boczkowski D, Morse M, Cumming RI, Lyerly HK, Gilboa E. Induction of primary carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocytes in vitro using human dendritic cells transfected with RNA. Nature Biotechnol 1998; 16: 364-369.