GENES SUPRESORES DE TUMORES

  Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular, al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores. La activación de oncogenes, no constituye la única vía hacia la malignidad. En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna, es resultado, de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inahibición de genes supresores de tumores (Alberts et al, 1996, 966). En todos los casos, al contrario que en los oncogenes, la alteración de los genes supresores de tumores se manifiesta con carácter recesivo, es decir, se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas). En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación y expresarse la alteración. En las formas esporádicas se necesita alterar los dos alelos en una misma, por lo que es más difícil que se dé la enfermedad en estos casos.

Regulación de los proto-oncogenes. 

(http://html.rincondelvago.com/cancer_11.html)

Referencias:

ONCOGENES, Ana Núñez Villén, Valencia, Mayo 2008

http://mural.uv.es/anuvi/indextrabajo.html

Activacion De Los Oncogenes

  La activación de un protooncogén y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por causas físicas como las radicaciones ionizantes, por causas químicas como los carcinógenos, por causas biológicas como los virus oncogénicos o por causas hereditarias por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN. Los mecanismos conocidos para la activación de los oncogenes son los siguientes:

  1. Mutaciones puntuales

  Mutación puntual significa el cambio de un nucleótido por otro en la secuencia de DNA. Este cambio puede tener distintas consecuencias; puede activar oncogenes al crear secuencias con mayor actividad biológica, o inactivar genes supresores de tumores, al impedir su expresión. El oncogén Ras es el prototipo de activación de oncogenes por mutación puntual. Ras es una familia de genes que codifican proteínas denominadas proteínas G. Estas proteínas actúan como transductoras de señales desde el medio externo hacia el interior de la célula. La proteína Ras es una GTPasa, una enzima que se activa al unirse a GTP y se inactiva al hidrolizarlo, terminando así la transducción de señales al interior de la célula. (Mathews, CK; Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002, 970)

  2. Amplificación génica

  En ocasiones la amplificación ocurre directamente en el ADN que constituye el propio protooncogén, formando múltiples copias de un protooncogén y a menudo incluyendo a otros genes próximos al oncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionado con el grado de agresividad del cáncer de mama. La amplificación no ocurre en las células normales pero se torna más común, a medida que éstas progresan hacia la malignización. Los oncogenes activados inducen la amplificación por alteración de la fase S del ciclo celular, de manera que esta fase comienza en presencia de un ADN dañado o que las señales del genoma no indican que la replicación del ADN se ha completado. En general, las células transformadas in vitro pasan por una "crisis" que comprende una transición desde un complemento cromosómico diploide normal hacia un estado poliploide, en el cual, la cantidad de cromosomas por célula puede exceder mucho la cantidad normal. Este fenómeno se asocia con un marcado aumento de la potencialidad maligna del cáncer y, para los pacientes con tumores poliploides, con un mal pronóstico.

  3. Translocación cromosómica

  Es el cambio de localización de una porción cromosómica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicación distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresión o función bioquímica de un protooncogén. Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematológicos como los linfomas y leucemias.

  4. Mutagénesis insercional.

  La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor. Este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, que a su vez se desregula convirtiéndose en oncogén. Los virus oncógenos de ADN y los virus de ARN transformantes crónicos o latentes se integran en los cromosomas de las células huésped y pueden perturbar la expresión de los genes celulares vecinos. Un buen ejemplo en sistemas de animales de experimentación es el virus del tumor mamario murino (MMTV, del inglés: mouse mammary tumour virus) donde la inserción pro-viral, activa miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblástico, para causar tumores mamarios (970, Mathews, CK; Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002, 970). El virus de la hepatitis B es un virus de ADN que se integra en los cromosomas, aunque a diferencia del retrovirus MMTV, todavía no está nada claro si es así cómo el virus de la hepatitis B induce el cáncer hepático.

  5. Transducción viral

  Los oncogenes víricos tienen un origen celular. En realidad no son genes víricos, sino genes celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infección previa, y que son transmitidos a su genoma lo cual afectaría después a otros organismos. La activación del protooncogén a oncogén puede deberse a que la estructura del protooncogén cambie durante la transducción vírica, o que la alteración no se encuentre en la estructura, sino en su expresión, al comportarse de manera diferente por encontrarse en compañía de secuencias del genoma vírico que son diferentes a las de su medio celular normal. Muchos virus oncogénicos DNA (adenovirus, virus del papiloma humano, SV40) codifican proteínas que se unen a la proteína Rb bloqueando su capacidad de unirse a factores de transcripción, por lo que estos no se ven impedidos de inducir la proliferación celular.

  6. Hipometilación

   Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN están metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciación de la transcripción se encuentra mecánicamente interferida, siendo el grado de transcripción inversamente proporcional a la metilación. La disminución de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogén, activa su transcripción y la posible transformación maligna a un oncogén.

  7. Deleción del material genético:

  La pérdida de material genético de un cromosoma puede activar a un oncogén por medio de tres mecanismos:

  · La pérdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogén, que provoca la sobreexpresión del producto del oncogén.

  · La pérdida puede provocar que el oncogén quede más cerca de una secuencia promotora, produciendo también una sobreexpresión.

  · La pérdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente más importante por el que una pérdida cromosómica puede activar un oncogén.

Un agente mutágeno induce el cambio del proto-oncogén en oncogén. 

 http://www.scq.ubc.ca/oncogenes-the-autosomal-dominant-evil/

Referencias:

ONCOGENES, Ana Núñez Villén, Valencia, Mayo 2008

http://mural.uv.es/anuvi/indextrabajo.html

Los Protoncogenes y Los Oncogenes

PROTONCOGENES

  Son una familia de genes normales que codifican proteínas, que de algún modo, pueden influenciar al ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresión o bien inhibiéndola.

  Los protooncogenes pueden encontrarse activados o reprimidos, dependiendo de la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario, fetal, adulto) Existen muchos casos en que los productos de protooncogén tienen cierta actividad biológica en situación fisiológica. En este caso la expresión génica está regulada en algún nivel y puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la célula, según sus necesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresión en el organismo adulto está reprimida permanentemente.

  El término “protooncogén” se origina porque cuando su expresión se altera por alguna razón, se descontrolan los procesos de proliferación y muerte celular. Cuando esto se produce, las proteínas generadas son defectuosas o se sintetizan elevadas cantidades de producto, estructural y funcionalmente, normal. Otra situación de alteración se produce cuando protooncogenes que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razón comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiología celular.

  Aunque, en el vocabulario corriente se utilizan indistintamente como sinónimos, un oncogén es un protooncogén alterado. El proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye el mecanismo de activación de los oncogenes y al resultante de este proceso se denomina oncogén (González, 1996, 27).

  Algunos de los componentes generados por los protooncogenes, son factores de crecimiento, receptores, enzimas señalizadores y factores de transcripción. (Cortez, 2005). Los factores de crecimiento se unen a receptores en la superficie de la célula, lo cual activa a las enzimas señaladores dentro de la célula, las cuales a su vez activan a proteínas especiales conocidas como factores de transcripción dentro del núcleo de la célula. Los factores de transcripción activados “ponen en marcha” a los genes requeridos para el crecimiento y la proliferación celular.

Mecanismo de control de crecimiento normal. (National Cancer Institute, 2005)

ONCOGENES

  La palabra oncogén viene del Griego onko que significa masa o tumor. Los oncogenes son el resultado de la mutación de protooncogenes. Estos codifican la producción de proteínas involucradas en el control del crecimiento. Sin embargo, los oncogenes codifican versiones alteradas (o cantidades excesivas) de estas proteínas de control del crecimiento, alterando de esta manera el mecanismo de señalamiento del crecimiento de las células.

  Al producir versiones o cantidades anormales de proteínas de control del crecimiento celular, los oncogenes hacen que el mecanismo de señalamiento del crecimiento de la célula se vuelva hiperactivo. Para explicar esto, usemos una simple metáfora, el mecanismo de control del crecimiento es como el pedal de gasolina (acelerador) de un automóvil. Cuanto más activo esté el mecanismo, más rápido se dividen y crecen las células.

 Los oncogenes son formas mutantes de proto-oncogenes. (Nacional Cancer Institute, 2005)

  Los oncogenes, tienen además la particularidad de que en todos los casos su expresión es dominante, es decir, que su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteración (Alberts et al, 1996, 966). Estos oncogenes se asocian, de manera particular, con el desarrollo de tipos determinados de cáncer. El proceso de desarrollo del tumor se denomina oncogénesis.

Referencias:

ONCOGENES, Ana Núñez Villén, Valencia, Mayo 2008

http://mural.uv.es/anuvi/indextrabajo.html

Referencias

http://temasbiologiamolecular.blogspot.mx/2012/06/oncogenes-protooncogenes-y.html#!/2012/06/oncogenes-protooncogenes-y.html

↑ Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. ISBN 54-282-1351-8.

↑ a b Weinberg, R.A. (1996). How cancer arises. 275. New York: Munn \& Co..  pp. 62-71.

↑ Knudson AG (April 1971). «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (4):  pp. 820–3. doi:10.1073/pnas.68.4.820.

↑ a b Gelehrter, T.; et al. (1998). Principles of Medical Genetics (2nd edición). Baltimore: Williams et Wilkins.

↑ «P53 is a tumor suppressor gene», Cell 116 (2): S67–9, Jan 2004, PMID 15055586., consultado el 2010-01-21

↑ Mazoyer S. (2005). «Genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes». Hum Mutat. 25 (5):  pp. 415–22. doi:10.1002/humu.20169. PMID 15832305.

Terapia genética del cáncer: situación actual y perspectivas

La posibilidad de aplicar el concepto de "terapia genética" a la curación del cáncer ha pasado por varias etapas en el curso de los últimos quince a veinte años. El desarrollo extraordinario de las técnicas de ADN recombinante convirtió poco a poco lo que no parecía más que un sueño en una realidad casi alcanzable. Factores de gran importancia que contribuyeron inicialmente a la creación de un clima de optimismo creciente fueron los éxitos previamente alcanzados en tres líneas fundamentales de investigación: (a) el desarrollo de técnicas de transferencia y expresión estable de genes heterólogos en células de mamíferos en general, y humanas en particular; (b) la aplicación de protocolos de terapia genética a la curación de enfermedades de origen monogénico, como en el caso del reemplazo ex vivo del gen de la adenosina deaminasa (ADA) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia combinada causado por la deficiencia en dicho enzima; y (c) la identificación y caracterización de genes específicos implicados en el origen y desarrollo del cáncer humano, tales como los oncogenes y los genes supresores de tumores, y de los mecanismos moleculares de su participación en el proceso neoplásico.[1][2][8][13]

La conclusión parecía extraordinariamente lógica: era posible utilizar técnicas de transferencia genética para, dependiendo de la alteración molecular preponderante en un tipo de tumor determinado, bien inactivar un oncogén concreto o añadir una copia normal de un gen supresor de tumores que estuviesen alterados. Como resultado de esta nueva visión se llevaron a cabo innumerables experimentos a nivel pre-clínico, utilizando células tumorales en cultivo o modelos animales de carcinogénesis experimental, para demostrar que era posible revertir el fenotipo neoplásico de células tumorales y detener, o incluso revertir, el desarrollo de tumores en animales al bloquear la expresión de oncogenes o reemplazar genes supresores alterados. En conjunto, el saldo de estos experimentos fue tremendamente positivo, no sólo porque en la mayoría de los casos los resultados indicaban que se podía controlar el cáncer in vitro e in vivo, sino también porque proporcionaron la oportunidad de probar y perfeccionar nuevos métodos y vectores para la transferencia de genes.[3][5][7][9][10][12]

La puesta en marcha de experimentos clínicos (protocolos de Fase 1) no se hizo esperar, aunque incluyeron grupos de pacientes muy específicos y limitados. De hecho, la mayoría de los más de cien protocolos clínicos activos en la actualidad corresponden al tratamiento experimental de pacientes con cáncer de varios tipos, pero incluyen pacientes con tumores en estadíos muy avanzados que, en su mayoría, no respondieron a otros tratamientos previos. Contrariamente a lo que cabía esperar, sobre la base de los éxitos de los experimentos a nivel pre-clínico, los resultados obtenidos en la utilización de una terapia genética contra el cáncer han sido predominantemente desalentadores. Desde un punto de vista técnico los niveles de transferencia de los genes empleados han sido bajos, y la eficiencia de los métodos utilizados se ha reflejado en que la desaparición de los tumores se ha conseguido en muy pocos casos. La situación ha llegado a ser tan negativa que, en 1995, el Dr. Harold Varmus, director de los Institutos Nacionales de la Salud (N.I.H.) de los Estados Unidos de América, encargó a dos comités independientes la evaluación crítica de la terapia genética, principalmente desde los puntos de vista de su credibilidad científica y de los criterios seguidos para autorizar protocolos nuevos. La conclusión central de los dos comités indicó que la eficacia de la terapia genética en el tratamiento del cáncer estaba todavía por demostrar. Además, los N.I.H. proporcionaron una serie de pautas sobre las direcciones experimentales a seguir de cara a mejorar las perspectivas de la terapia genética del cáncer en el futuro.[4][6][11]

Referencia

http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol21/n2/colab.html

[1]Conry RM, Lobuglio AF, Curiel DT. Polynucleotide-mediated immunization therapy for cancer. Semin Oncol 1996; 23: 135-147.

[2]Friedmann T. Human gene therapy - an immature genie, but certainly out of the bottle. Nature Med 1996; 2: 144-147.

[3]Gibson I. Antisense approaches to the gene therapy of cancer- "Recnac". Cancer Metastasis Rev 1996; 15: 287-299.

[4]Hall SJ, Chen S-H, Woo SLC. The promise and reality of cancer gene therapy. Am J Hum Genet 1997; 61: 785-789.

[5]Hargest R, Williamson R. Prophylactic gene therapy for cancer. Gene Ther 1996; 3: 97-102.

[6]Harris CC. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1442-1455.

[7]Huang PS, Heimbrook DC. Oncogene products as therapeutic targets for cancer. Curr Opin Oncol 1997; 9: 94-100.

[8]Hwu P. Current challenges in cancer gene therapy. J Intern Med 1997; 242 (Suppl 740): 109-114.

[9]Irie A, Kijima H, Ohkawa T, Bouffard DY, Suzuki T, Curcio LD et al. Anti-oncogene ribozymes for cancer gene therapy. Adv Pharmacol 1997; 40: 207-257.

[10]Lashford LS. Possibilities of gene therapies for cancer. Ann Med 1997; 29: 1-4.

[11]Liu M. Transfected human dendritic cells as cancer vaccines. Nature Biotechnol 1998; 16: 335-336.

[12]Mastrangelo MJ, Berd D, Nathan FE, Lattime EC. Gene therapy for human cancer: an essay for clinicians. Semin Oncol 1996; 23: 4-21.

[13]Nair SK, Boczkowski D, Morse M, Cumming RI, Lyerly HK, Gilboa E. Induction of primary carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocytes in vitro using human dendritic cells transfected with RNA. Nature Biotechnol 1998; 16: 364-369.

Productos Proteicos De Los Genes Supresores Del Cáncer

Los productos proteicos de los genes supresores del cáncer más importantes son los siguientes:[1]

Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresión de las células desde la fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los factores de transcripción E2F, impidiendo que las células penetren en la fase S. Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E también son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDKó); a su vez, éstas producen la fosforilación de pRb y la liberación de factores de transcripción E2E Así pues, la transcripción de los genes es esencial para que la célula inicie la fase S. Cuando existen mutaciones del gen Rb, la regulación de los factores de transcripción E2F se pierde y la célula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningún estímulo para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a través de la proteína Rb, entre los cuales se encuentran:[1]

El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la fosforilación de pRb.[1]

El gen supresor del cáncer p53 también ejerce un efecto inhibidor del crecimiento mediante la estimulación de la síntesis de p21, un inhibidor de CDK.[1]

Varios virus oncogénicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen una deleción funcional de pRb, uniéndose a ella y desplazando a los factores de transcnpción E2E[1]

p53. El gen supresor del cáncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en más del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia mutada del gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivación del segundo alelo normal en las células somáticas. Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales. La función del gen p53 normal consiste en evitar la propagación de células can alteraciones genéticas. Cuando el DNA sufre daños a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia química o la radiación, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripción de varios genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectúan la reparación del DNA. La parada del ciclo celular en la fase GI está mediada por la transcnpción, dependiente de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse el DNA, la célula podrá continuar hacia la fase S; por el contraria, si resulta imposible reparar la lesión del DNA, p53 inducirá la apoptosis, aumentando la transcripción del gen proapoptótico bax. Cuando se produce una pérdida homocigotica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las células poseedoras de los genes mutantes continúan dividiéndose y terminan por dar lugar a un cáncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus oncogénicos DNA pueden inactivar al gen p53.[1]

BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cánceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la línea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cánceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros órganos. La función de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el núcleo y parece que desempeñan un papel en la reparación del DNA.[1]

Gen APC. Las personas que nacen con una mutación en un alelo de este gen desarrollan cientos de pólipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cánceres de colon esporádicos también se encuentran mutaciones de APC con pérdida homocigótica. La proteína APC normal se une en el citoplasma a otra molécula, llamada β-catenina, a la que degrada. En ausencia de proteína APC, los niveles de β-catenina aumentan y la molécula pasa al núcleo, donde estimula la proliferación celular. Es decir, APC es un factor de regulación negativa de la β-catenina.[1]

Gen NF-1. Este gen supresor del cáncer regula la transducción de señales mediante la vía ras. La pérdida homocigótica de NF-1 altera la conversión de ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las células continúan recibiendo estímulos para su división. Igual que sucede con APC, la transmisión de una línea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden progresar hacia la malignidad.[1]

Receptores de la superficie celular. Uniéndose a sus receptores, el TGF-β estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de la CDK. En muchos cánceres de colon, existen mutaciones de los receptores de TGF-B, lo que impide a éste desarrollar sus efectos de limitación del crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas células epiteliales actúa como cemento para mantener unidas a las células. La pérdida de estas glucoproteínas en muchos cánceres facilita la disgregación de las células neoplásicas y la infiltración local o a distancia.[1]

WT-I. Se desconoce cuál es la función de este gen supresor del cáncer. La inactivación por mutaciones de WT-1, bien en la línea germinal, o bien en las células somáticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.[1]

Referencia

http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo10/tema02_biologia/05supresores.htm

[1]Biología molecular del cáncer : fundamentos y perspectivas.

• ,Francisca Sánchez Jiménez (coord.), Ana R. Quesada (coord.), Miguel Angel Medina Torres (coord.),Universidad de Málaga (UMA), Servicio de Publicaciones, 2000 ,España, ISBN: 84-7496-790-2

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Biología molecular del cáncer

Genes supresores del cáncer[1]

El cáncer puede ser consecuencia no sólo de la activación de los oncogenes que estimulan el crecimiento, sino también de la inactivación de los genes que normalmente inhiben la proliferación celular, los denominados genes supresores del cáncer o antioncogenes. El gen Rb, localizado en el cromosoma 13q14, es el prototipo de gen supresor del cáncer. Interviene en la patogenia del tumor infantil retinoblastoma. El 40% de los retinoblastomas son familiares y el resto son esporádicos. Para justificar la doble presentación familiar y esporádica, se propuso la hipótesis de dos golpes:[1]

Para que el retinoblastoma se desarrolle han de inactivarse los dos alelos normales del locus Rb.[1]

En los casos familiares, el niño hereda una copia defectuosa del gen Rb en la línea germinal; la otra copia es normal. El retinoblastoma aparece cuando los retinoblastos pierden el gen Rb normal a consecuencia de una mutación somática.[1]

En los casos esporádicos, se pierden los dos alelos Rb normales por mutaciones somáticas en uno de los retinoblastos.[1]

El cáncer se desarrolla cuando las células se hacen homocigóticas para los genes supresores de cáncer mutados. Como las células heterocigóticas son normales, a estos genes se les ha llamado también genes recesivos del cáncer.[1]

El locus Rb podría intervenir en la patogenia de varios cánceres, ya que los pacientes con retinoblastoma familiar corren un gran riesgo de desarrollar osteosarcomas y sarcomas de los tejidos blandos.[1]


Referencia

http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo10/tema02_biologia/05supresores.htm

• [1]Biología molecular del cáncer : fundamentos y perspectivas.
  • ,Francisca Sánchez Jiménez (coord.), Ana R. Quesada (coord.), Miguel Angel Medina Torres (coord.),Universidad de Málaga (UMA), Servicio de Publicaciones, 2000 ,España, ISBN: 84-7496-790-2

Terapia Genica Y Genes Supresores de Tumores

Lipoplexes y poliplexes

El vector de ADN puede ser cubierto por lípidos formando una estructura organizada, como una micela o un liposoma. Cuando la estructura organizada forma un complejo con el ADN entonces se denomina lipoplexe.

Hay tres tipos de lípidos: aniónicos, neutros, o catiónicos. Inicialmente, lípidos aniónicos y neutros eran utilizados en la construcción de lipoplexes para vectores sintéticos. Sin embargo, estos son relativamente tóxicos, incompatibles con fluidos corporales y presentan la posibilidad de adaptarse a permanecer en un tejido específico. Además, son complejos y requieren tiempo para producirlos, por lo que la atención se dirigió a las versiones catiónicas. Éstos, debido a su carga positiva, interaccionan con el ADN, que presenta carga negativa, de tal forma que facilita la encapsulación del ADN en liposomas. Más tarde, se constató que el uso de lípidos catiónicos mejoraba la estabilidad de los lipoplexes. Además, como resultado de su carga, los liposomas catiónicos interactúan también con la membrana celular, y se cree que la endocitosis es la principal vía por la que las células absorben los lipoplexes.

Los endosomas se forman como resultado de la endocitosis. Sin embargo, si los genes no pueden liberarse al citoplasma por rotura de la membrana del endosoma, los liposomas y el ADN contenido serán destruidos. La eficiencia de ese "escape endosomal" en el caso de liposomas constituidos solo por lípidos catiónicos es baja. Sin embargo, cuando “lípidos de ayuda” (normalmente lípidos electroneutrales, tales como DOPE) son añadidos, la eficacia es bastante mayor. Además, ciertos lípidos (lípidos fusogénicos) tienen la capacidad de desestabilizar la membrana del endosoma. El uso de ciertos compuestos químicos, como la cloroquina, permite al ADN exógeno escapar del lisosoma, si bien deben usarse con precaución, ya que es tóxico y debe usarse en dosis pequeñas para no afectar a la célula diana de transfección.

No obstante, los lípidos catiónicos presentan efectos tóxicos dependientes de dosis, lo que limita la cantidad que de ellos se puede usar y por tanto la terapia en sí.

El uso más común de los lipoplexes es la transferencia de genes en células cancerosas, donde los genes suministrados activan genes supresores del tumor en la célula y disminuyen la actividad de los oncogenes.

Estudios recientes han mostrado que lipoplexes son útiles en las células epiteliales del sistema respiratorio ^{[cita requerida]}, por lo que pueden ser utilizados para el tratamiento genético de las enfermedades respiratorias como la fibrosis quística.

Los complejos de polímeros de ADN se denominan poliplexes y la mayoría consisten en polímeros catiónicos, regulados por interacciones iónicas.

Una gran diferencia entre los métodos de acción de poliplexes y lipoplexes es que algunos poliplexes no pueden liberar su ADN cargado al citoplasma, por lo que requieren de la contransfección con agentes que contribuyan a la liss del endosoma. Existen otros elementos formadores de poliplexes, como el quitosano o la polietilamina, que si son capaces de liberarse del endosoma.

Cáncer

El tratamiento del cáncer hasta el momento ha implicado la destrucción de las células cancerosas con agentes quimioterapeúticos, radiación o cirugía. Sin embargo, la terapia génica es otra estrategia que en algunos casos ha logrado que el tamaño de tumores sólidos disminuya en un porcentaje significativo. Los principales métodos que utiliza la terapia génica en el cáncer son:

1. Aumento de la respuesta inmune celular antitumoral (terapia inmunogénica). Está basada en la habilidad del sistema inmune para atacar contra el cáncer. Para ello, se introducen antígenos en células tumorales permitiendo que las células inmunes puedan reconocer a las células tumorales. Así, se puede transformar las células tumorales con la proteína CD80, glicoproteína de membrana de células presentadoras de antígenos que se une a linfocitos T potenciando la respuesta inmune.
2. Introducción de genes activadores de drogas dentro de las células tumorales o terapia de genes suicidas. Consiste en la introducción selectiva de genes en células tumorales y no en las demás, que codifican para la susceptibilidad a drogas que de otra manera no serían tóxicas. Esto lleva a la inserción de enzimas; como por ejemplo HSV-tk [Herpex simplex virus timidina kinasa]) y citosina desaminasa, que son enzimas inofensivas para las células de mamíferos y convierten prodrogas (vg ganciclovir y 5-fluorocitosina) en metabolitos citotóxicos que destruyen a las células tumorales en proliferación.
3. Normalización del ciclo celular. Consiste en la inactivación de oncogenes mutados, como el ras, o en la reexpresión de antioncogenes o genes supresores de tumor inactivos como el p53. Se han llevado a cabo ensayos clínicos en los que se inyecta en células tumorales retrovirus que expresan p53. El problema es que se necesitan grandes cantidades de virus para tratar los tumores muy extendidos y los retrovirus presentan una baja eficiencia de trasfección.
4. Manipulación de las células de la médula ósea. Es utilizada principalmente en la terapia génica de desórdenes hematológicos, y consiste en transferir a las células progenitoras hematopoyéticas genes de quimioprotección o de quimiosensibilización, entre otros. Este es el caso del gen MDR1 estudiado en el cáncer de mama que, transplantado en células precursora de linfocitos T y NKs ( células CD34 positivas), hace que las células transfectadas sean más resistentes a altas dosis de quimioterapia.
5. Uso de ribozimas y tecnología antisentido o "antisense". Las ribozimas son ARN con actividad catalítica que actuarían incrementando la degradación del ARN recién traducido, disminuyendo proteínas específicas no deseadas, factor que a veces se asocia a alteraciones tumorales. La tecnología antisentido se refiere a oligonucleótidos de ARN que no tienen actividad catalítica, sino que son complementarios a una secuencia génica y que pueden actuar bloqueando el procesamiento del RNA, impidiendo el transporte del mRNA o bloqueando el inicio de la traducción.

Referencias:

- Conceptos de Genética, William S. Klug, Michael R.Cummings y Charlotte A. Spencer. Pearson. 8ª edición.

- Kimmelman J (2005). Recent developments in gene transfer: risk and ethics. BMJ. 2005 Jan 8;330(7482):79-82. Review.

- Virus patógenos. Luis Carrasco y Jose María Almendral del Río. Editorial Hélice. ISBN 84-934106-0-8

Tipos de genes supresores según su función

Genes supresores de tumores “guardianes” (gatekeepers)

Se encuentran en los síndromes de cáncer hereditario autosómico dominantes. Su función es regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular la transición de las células a través de los puntos de control existentes en el ciclo celular o mediante la estimulación de la muerte celular programada, con control de la división y la supervivencia celulares. Las mutaciones con pérdida de función en los genes guardianes dan lugar a una mutación celular incontrolada.

Subdivision:

1. Retinoblastoma: RB1
2. Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
3. Neurofibromatosis tipo 1: NF1

Retinoblastoma: RB1

El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutación en un gen de supresión tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 recién nacidos.

     Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
Hay “cánceres familiares” infrecuentes en los que existe una historia de muchas formas diferentes de cáncer, con afectación de diversos familiares a edades tempranas, y con transmisión hereditaria mediante un patrón autosómico dominante. Este fenotipo de gran variabilidad recibe el nombre de síndrome de Li-Fraumeni (LFS, Li-Fraumeni syndrome). Se ha comprobado que los miembros afectados de las familias con LFS son portadores de una forma mutante del gen TP53 en forma de una mutación en las células germinales. Dado que el gen TP53 queda inactivado en las formas esporádicas de muchos de los cánceres que aparecen en el LFS, se considera que es un candidato al gen defectuoso causante del LFS.
     Neurofibromatosis tipo 1: NF1

La NF1 es una enfermedad autosómica bastante frecuente que afecta al sistema nervioso periférico y se caracteriza por la aparición de un elevado número de neurofibromas benignos. También hay algunos tumores malignos poco frecuentes que presentan una mayor incidencia en una minoría de pacientes con NF1. Entre los tumores malignos se pueden destacar: el neurofibrosarcoma, el astrocitoma, los tumores malignos originados en las células de Schwann y la leucemia mieloide crónica infantil; estos tumores son infrecuentes en los pacientes sin NF1. El crecimiento celular anómalo observado en la NF1 sugiere que el gen normal puede actuar en la regulación de la división celular en el tejido neural.

Genes “cuidadores” o “de mantenimiento” (caretakers)

Se encuentran en los síndromes de cáncer autosómico dominante. Están implicados en la reparación de las alteraciones del ADN y en el mantenimiento de la integridad delgenoma. La pérdida de función de los genes cuidadores permite la acumulación de mutaciones en los oncogenes y en los genes guardianes, lo que da lugar, en conjunto, a la iniciación y la promoción del cáncer.

1. Cáncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2
2. Cáncer de colon familiar: APC, MLH, MSH2 y MSH6

   Cáncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2

El cáncer de mama tiene un fuerte componente genético; el riesgo de cáncer de mama en una mujer aumenta hasta 3 veces si se tiene un familiar afectado en primer grado y hasta 10 veces si se tiene más de un familiar en primer grado afectado por esta enfermedad.

  Cáncer de colon familiar: APC, MLH, MSH2 y MSH6

1. Poliposis de colon familiar: el cáncer colorrectal es un tumor maligno del epitelio del colon y del recto, y constituye una de las formas más frecuentes de cáncer. Una pequeña proporción de casos de cáncer de colon se debe al trastorno autosómico dominante denominado poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polyposis) y a una variante del mismo, el síndrome de Gardner. El gen responsable es el APC, que se localiza en el cromosoma 5.
2. Cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis (HNPCC): se caracteriza por la transmisión autosómica dominante del cáncer de colon, que se inicia durante la etapa adulta aunque a una edad joven y sin asociación con los pólipos adenomatosos que se observan en la FAP. El HNPCC es un grupo de cinco síndromes cancerosos familiares causados por mutaciones en uno de cinco genes específicos de reparación del ADN responsables de la reconstitución de los segmentos de ADN en los que se ha producido una alteración en el emparejamiento de bases. Los genes MLH, MSH2 y MSH6 son responsables en conjunto de la mayor parte de los HNPCC. Los genes HNPCC son genes supresores de tumores prototípicos.

Genes “cuidadores” en los síndromes de inestabilidad cromosómica autosómico recesivos

Estos trastornos autosómicos recesivos, como la xerodermia pigmentosa, la anemia de Fanconi… se deben a la pérdida de función de proteínas necesarias para la reparación o replicación normales del ADN. Por tanto, los genes alterados en los síndromes de inestabilidad cromosómica pueden ser contemplados como genes supresores de tumores cuidadores.

Aunque los síndromes de inestabilidad cromosómica son trastornos autosómicos recesivos infrecuentes, los heterocigotos para estos defectos genéticos son más habituales y parecen presentar un incremento en el riesgo de tumores malignos.

Referencias:

↑ Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. ISBN 54-282-1351-8.

↑ a b Weinberg, R.A. (1996). How cancer arises. 275. New York: Munn \& Co..  pp. 62-71.

↑ Knudson AG (April 1971). «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (4):  pp. 820–3. doi:10.1073/pnas.68.4.820.

↑ a b Gelehrter, T.; et al. (1998). Principles of Medical Genetics (2nd edición). Baltimore: Williams et Wilkins.

↑ «P53 is a tumor suppressor gene», Cell 116 (2): S67–9, Jan 2004, PMID 15055586., consultado el 2010-01-21

↑ Mazoyer S. (2005). «Genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes». Hum Mutat. 25 (5):  pp. 415–22. doi:10.1002/humu.20169. PMID 15832305.

Oncogenes supersores tumorales

 

 

http://temasbiologiamolecular.blogspot.mx/2012/06/oncogenes-protooncogenes-y.html#!/2012/06/oncogenes-protooncogenes-y.html Los protooncogenes codifican proteínas con diversas localizaciones y funciones. Los protooncogenes son genes normales con alta homología con oncogenes virales.