La activación de un protooncogén y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por causas físicas como las radicaciones ionizantes, por causas químicas como los carcinógenos, por causas biológicas como los virus oncogénicos o por causas hereditarias por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN. Los mecanismos conocidos para la activación de los oncogenes son los siguientes:
1. Mutaciones puntuales
Mutación puntual significa el cambio de un nucleótido por otro en la secuencia de DNA. Este cambio puede tener distintas consecuencias; puede activar oncogenes al crear secuencias con mayor actividad biológica, o inactivar genes supresores de tumores, al impedir su expresión. El oncogén Ras es el prototipo de activación de oncogenes por mutación puntual. Ras es una familia de genes que codifican proteínas denominadas proteínas G. Estas proteínas actúan como transductoras de señales desde el medio externo hacia el interior de la célula. La proteína Ras es una GTPasa, una enzima que se activa al unirse a GTP y se inactiva al hidrolizarlo, terminando así la transducción de señales al interior de la célula. (Mathews, CK; Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002, 970)
2. Amplificación génica
En ocasiones la amplificación ocurre directamente en el ADN que constituye el propio protooncogén, formando múltiples copias de un protooncogén y a menudo incluyendo a otros genes próximos al oncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionado con el grado de agresividad del cáncer de mama. La amplificación no ocurre en las células normales pero se torna más común, a medida que éstas progresan hacia la malignización. Los oncogenes activados inducen la amplificación por alteración de la fase S del ciclo celular, de manera que esta fase comienza en presencia de un ADN dañado o que las señales del genoma no indican que la replicación del ADN se ha completado. En general, las células transformadas in vitro pasan por una "crisis" que comprende una transición desde un complemento cromosómico diploide normal hacia un estado poliploide, en el cual, la cantidad de cromosomas por célula puede exceder mucho la cantidad normal. Este fenómeno se asocia con un marcado aumento de la potencialidad maligna del cáncer y, para los pacientes con tumores poliploides, con un mal pronóstico.
3. Translocación cromosómica
Es el cambio de localización de una porción cromosómica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicación distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresión o función bioquímica de un protooncogén. Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematológicos como los linfomas y leucemias.
4. Mutagénesis insercional.
La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor. Este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, que a su vez se desregula convirtiéndose en oncogén. Los virus oncógenos de ADN y los virus de ARN transformantes crónicos o latentes se integran en los cromosomas de las células huésped y pueden perturbar la expresión de los genes celulares vecinos. Un buen ejemplo en sistemas de animales de experimentación es el virus del tumor mamario murino (MMTV, del inglés: mouse mammary tumour virus) donde la inserción pro-viral, activa miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblástico, para causar tumores mamarios (970, Mathews, CK; Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002, 970). El virus de la hepatitis B es un virus de ADN que se integra en los cromosomas, aunque a diferencia del retrovirus MMTV, todavía no está nada claro si es así cómo el virus de la hepatitis B induce el cáncer hepático.
5. Transducción viral
Los oncogenes víricos tienen un origen celular. En realidad no son genes víricos, sino genes celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infección previa, y que son transmitidos a su genoma lo cual afectaría después a otros organismos. La activación del protooncogén a oncogén puede deberse a que la estructura del protooncogén cambie durante la transducción vírica, o que la alteración no se encuentre en la estructura, sino en su expresión, al comportarse de manera diferente por encontrarse en compañía de secuencias del genoma vírico que son diferentes a las de su medio celular normal. Muchos virus oncogénicos DNA (adenovirus, virus del papiloma humano, SV40) codifican proteínas que se unen a la proteína Rb bloqueando su capacidad de unirse a factores de transcripción, por lo que estos no se ven impedidos de inducir la proliferación celular.
6. Hipometilación
Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN están metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciación de la transcripción se encuentra mecánicamente interferida, siendo el grado de transcripción inversamente proporcional a la metilación. La disminución de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogén, activa su transcripción y la posible transformación maligna a un oncogén.
7. Deleción del material genético:
La pérdida de material genético de un cromosoma puede activar a un oncogén por medio de tres mecanismos:
· La pérdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogén, que provoca la sobreexpresión del producto del oncogén.
· La pérdida puede provocar que el oncogén quede más cerca de una secuencia promotora, produciendo también una sobreexpresión.
· La pérdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente más importante por el que una pérdida cromosómica puede activar un oncogén.
Un agente mutágeno induce el cambio del proto-oncogén en oncogén.
http://www.scq.ubc.ca/oncogenes-the-autosomal-dominant-evil/
Referencias:
ONCOGENES, Ana Núñez Villén, Valencia, Mayo 2008
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