Los productos proteicos de los genes supresores del cáncer más importantes son los siguientes:[1]
Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresión de las células desde la fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los factores de transcripción E2F, impidiendo que las células penetren en la fase S. Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E también son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDKó); a su vez, éstas producen la fosforilación de pRb y la liberación de factores de transcripción E2E Así pues, la transcripción de los genes es esencial para que la célula inicie la fase S. Cuando existen mutaciones del gen Rb, la regulación de los factores de transcripción E2F se pierde y la célula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningún estímulo para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a través de la proteína Rb, entre los cuales se encuentran:[1]
El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la fosforilación de pRb.[1]
El gen supresor del cáncer p53 también ejerce un efecto inhibidor del crecimiento mediante la estimulación de la síntesis de p21, un inhibidor de CDK.[1]
Varios virus oncogénicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen una deleción funcional de pRb, uniéndose a ella y desplazando a los factores de transcnpción E2E[1]
p53. El gen supresor del cáncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en más del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia mutada del gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivación del segundo alelo normal en las células somáticas. Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales. La función del gen p53 normal consiste en evitar la propagación de células can alteraciones genéticas. Cuando el DNA sufre daños a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia química o la radiación, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripción de varios genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectúan la reparación del DNA. La parada del ciclo celular en la fase GI está mediada por la transcnpción, dependiente de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse el DNA, la célula podrá continuar hacia la fase S; por el contraria, si resulta imposible reparar la lesión del DNA, p53 inducirá la apoptosis, aumentando la transcripción del gen proapoptótico bax. Cuando se produce una pérdida homocigotica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las células poseedoras de los genes mutantes continúan dividiéndose y terminan por dar lugar a un cáncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus oncogénicos DNA pueden inactivar al gen p53.[1]
BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cánceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la línea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cánceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros órganos. La función de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el núcleo y parece que desempeñan un papel en la reparación del DNA.[1]
Gen APC. Las personas que nacen con una mutación en un alelo de este gen desarrollan cientos de pólipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cánceres de colon esporádicos también se encuentran mutaciones de APC con pérdida homocigótica. La proteína APC normal se une en el citoplasma a otra molécula, llamada β-catenina, a la que degrada. En ausencia de proteína APC, los niveles de β-catenina aumentan y la molécula pasa al núcleo, donde estimula la proliferación celular. Es decir, APC es un factor de regulación negativa de la β-catenina.[1]
Gen NF-1. Este gen supresor del cáncer regula la transducción de señales mediante la vía ras. La pérdida homocigótica de NF-1 altera la conversión de ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las células continúan recibiendo estímulos para su división. Igual que sucede con APC, la transmisión de una línea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden progresar hacia la malignidad.[1]
Receptores de la superficie celular. Uniéndose a sus receptores, el TGF-β estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de la CDK. En muchos cánceres de colon, existen mutaciones de los receptores de TGF-B, lo que impide a éste desarrollar sus efectos de limitación del crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas células epiteliales actúa como cemento para mantener unidas a las células. La pérdida de estas glucoproteínas en muchos cánceres facilita la disgregación de las células neoplásicas y la infiltración local o a distancia.[1]
WT-I. Se desconoce cuál es la función de este gen supresor del cáncer. La inactivación por mutaciones de WT-1, bien en la línea germinal, o bien en las células somáticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.[1]
Referencia
[1]Biología molecular del cáncer : fundamentos y perspectivas.
- ,Francisca Sánchez Jiménez (coord.), Ana R. Quesada (coord.), Miguel Angel Medina Torres (coord.),Universidad de Málaga (UMA), Servicio de Publicaciones, 2000 ,España, ISBN: 84-7496-790-2
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